在反秦斗争中，陈胜、吴广的义军渐渐分化，最终瓦解。项梁、项羽领导的义军势力则发展迅速，项氏接受谋臣范增“立楚之后”的良策，尊楚怀王之孙为义帝(怀王)，并以彭城(今江苏徐州)为据点，与秦军展开决战。巨鹿之战中，项羽破釜沉舟，大败章邯所率秦军主力。
刘邦则奉义帝之命率兵向西，挺进关中，迫降秦王子婴。刘邦进兵咸阳后，约法三章：杀人者死，伤人及盗抵罪。他军纪严明，秋毫无犯，深得关中百姓的拥戴。
项羽在灭秦之后大行封赏，将刘邦封为汉王。项羽自称西楚霸王，领梁、楚九郡之地，都于彭城，实现了他衣锦还乡的夙愿——项羽认为富贵不归故乡，如衣锦夜行。后来，刘邦瞅准时机，“明修栈道，暗渡陈仓”，重新占领了关中。从此，刘邦与项羽展开了长达4年(公元前206一公元前202年)的“楚汉之争”。
在这风起云涌之时，吕雉再一次被推向动荡之舟，遭受了常人难以想像的磨炼与煎熬。
公元前205年，刘邦率军进驻关中，分兵出武关，攻南阳，前往沛县迎接刘太公与吕雉。楚王项羽知道后，派兵在阳夏阻拦，刘邦与家人团聚的愿望破灭了。刘邦为楚义帝发丧，呼吁各路诸侯征讨项羽。刘邦率军攻打项羽的大本营彭城，几乎被全歼。刘邦仅率几十名骑逃脱，逃到沛县时想带上家人一起逃。